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蛋白乳酸化修饰位点鉴定

乳酸盐是葡萄糖代谢的最终产物,具有代谢和非代谢功能。

细胞代谢包括对环境中各种营养物质的摄取和利用,以维持细胞的能量需求,促进生长和生存。细胞利用生化反应网络代谢这些营养物质,这些生化反应被组织成分解代谢或合成代谢过程的代谢途径,这也赋予了信号功能,如组蛋白翻译后修饰的调节。

葡萄糖是主要的碳水化合物,被代谢成丙酮酸,丙酮酸通常被氧化成乙酰辅酶 a,在柠檬酸循环中进一步代谢,以 ATP 的形式产生能量。然而,即使在氧气存在的情况下,葡萄糖也会被不完全氧化以产生代谢物乳酸,这是一种被称为 Warburg 效应的现象。Warburg 效应已被广泛研究,有许多关于其功能的建议,包括 ATP 合成速率的增加,大分子合成,由于乳酸环境中 pH 值降低而导致肿瘤微环境的重组,以及细胞信号传导。

虽然 Warburg 效应及其可能的功能为细胞的生长和存活提供了优势,但它对细胞功能的确切贡献仍然存在不确定性。科学家发现乳酸盐作为 Warburg 效应的最终产物,在 M1 巨噬细胞中通过提供一种以前未知的组蛋白修饰(现在称为赖氨酸乳酸化)的底物,赋予了特定的基因表达特征。

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赖氨酸的乳酸化是通过改变葡萄糖代谢动力学和乳酸水平来调节的。有发现消耗乳酸产生的糖酵解抑制剂会降低赖氨酸的乳酸化,而线粒体抑制剂或缺氧会增加乳酸产生,从而增加赖氨酸的乳酸化。为了断言乳酸直接影响动力学,从基因上删除了催化丙酮酸转化为乳酸的乳酸脱氢酶,并发现赖氨酸乳酸化完全被废除。这些发现建立了一种新的组蛋白修饰,可由乳酸盐特异性调节。

在细胞生理学中,不同的组蛋白修饰对调控靶基因的转录过程具有重要意义。许多组蛋白赖氨酸酰化已被表征为具有重要的代谢功能。重要的是,一些赖氨酸酰化修饰对糖酵解速率的变化有反应,包括组蛋白丁基化、组蛋白丙酰化和组蛋白2-羟基异丁基化。组蛋白乳酸化的发现为糖代谢在独立于乙酰辅酶a的组蛋白修饰调节中的作用提供了新的认识。

并且缺氧诱导细胞内乳酸增加组蛋白乳酸化,但不增加组蛋白乙酰化水平。其次,他们发现乳酸通过表达 M2 基因,如精氨酸酶1 (Arg1),参与驱动肿瘤相关巨噬细胞的 M2 样极化。最后,一项无细胞重组染色质模板组蛋白修饰和转录实验表明,组蛋白乳酸化可以通过 p53 依赖的 p300 介导的方式直接激活基因转录。细胞代谢代谢物乳酸可以重塑肿瘤微环境,调节细胞代谢重编程,调节抗肿瘤免疫。

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