Toll样受体9(TLR9)识别自身DNA并在系统性红斑狼疮(SLE)中发挥复杂的作用。然而，调控内体TLR9反应的分子机制还不清楚。在这里，我们报道了棕榈酰蛋白硫酯酶1(PPT1)通过去除溶酶体TLR9中的s-棕榈酰化来调节全身自身免疫。PPT1促进浆细胞样树突状细胞(pDCs)分泌IFNα和巨噬细胞分泌TNF。遗传缺陷或化学抑制PPT1降低抗核抗体水平，减轻B6Sle1yaa小鼠的肾炎。在健康志愿者和SLE患者中，PPT1抑制剂HDSF可在体外减少IFNα的产生。机制、生化和质谱分析表明，TLR9在C258和C265位点被s-棕榈酰化。此外，蛋白酰基转移酶DHHC3棕榈酰化高尔基体中的TLR9，并调节TLR9转运到核内体。随后PPT1的去棕榈有丝分裂化促进TLR9从UNC93B1释放。我们的研究结果揭示了一个控制TLR9反应和自身免疫的翻译后修饰周期。
